3% - IL RISCHIO DI AVERE UN FIGLIO AFFETTO ALLA NASCITA

Qual è il rischio per una coppia di avere un figlio affetto alla nascita? Può la diagnosi prenatale eliminare questo rischio?

Le recenti conquiste della genetica medica e l'evoluzione esponenziale delle tecnologie di laboratorio, che hanno ormai portato ad un'epoca di produttività senza precedenti, hanno a volte generato delle illusioni rispetto alla reale potenzialità dei test prenatali ad oggi a disposizione.
Alcune coppie sono infatti convinte che tramite la villocentesi o l'amniocentesi (magari in sinergia con l'ecografia) sia possibile screenare tutte le malattie genetiche possibili e garantirsi perciò la nascita di un figlio sano. Ciò è per ora ben lontano dal vero. Nonostante lo disponibilità di indagini di citogenetica classica e citogenetica molecolare (vale a dire cariotipo, FISH e CGH array) e di indagini di genetica molecolare di vario tipo (sequenziamento, MLPA, qPCR), per quante indagini si possano fare, il rischio riproduttivo di una coppia che non abbia rischi particolari per via della sua storia familiare non cambia molto. Vediamo perché.

PATOLOGIA CROMOSOMICA

La patologia cromosomica è per definizione quella dovuta ad aberrazioni di numero o di struttura dei cromosomi. Tali aberrazioni sono rilevabili allo studio del cariotipo o, nel caso di aberrazioni più piccole, allo studio CGH array. Oggi esistono già dei laboratori che sono in grado di offrire l'analisi CGH array prenatale, che, rispetto al cariotipo, consente una risoluzione maggiore. Vanno tuttavia precisati due aspetti fondamentali: 1. La patologia cromosomica rilevabile tramite cariotipo o tramite CGH array rappresenta solo una piccola parte della patologia neonatale ed un cariotipo o una CGH array negativi non sono dunque garanzia di feto sano. 2. Non tutte le atipie cromosomiche rilevabili dalla CGH sono patogene, potendo alcune essere dei semplici polimorfismi ereditati da uno dei genitori. L'esito della CGH array può dunque essere incerto e richiedere comunque costi addizionali legati alla sua esecuzione anche nei due genitori per verificare l'origine e la segregazione di un'eventuale atipia dal significato incerto.

PATOLOGIA GENICA

In modo indiretto, si potrebbe definire patologia genica tutta la patologia dovuta a mutazioni non evidenziabili al cariotipo o alla CGH array. Si tratta cioè di mutazioni molto piccole (ma non per questo meno gravi) come ad esempio mutazioni puntiformi (ossia sostituzioni di singolo nucleotide, metaforicamente paragonabili ad un errore di stampa di una singola lettera in un intero libro), delezioni/inserzioni di uno o più nucleotidi o delezioni/inserzioni di uno o più esoni. Per rilevare queste mutazioni è solitamente necessario procedere al sequenziamento (Sanger o NGS) o all'analisi del dosaggio genico tramite Multiplex Ligation Probe Amplification (MLPA) o quantitative Polymerase Chain Reaction (qPCR). Quello della patologia genica è un capitolo amplissimo, che comprende circa 6 mila malattie caratterizzate dal punto di vista clinico (ma non ancora dal punto di vista genetico in una considerevole percentuale di casi) più un numero imprecisato di altre patologie ancora poco conosciute e che potrebbero essere geneticamente determinate. Inoltre, lo spettro mutazione di queste malattie è nella maggior parte dei casi vastissimo e, sebbene si stimi che l'85% delle mutazioni-malattia colpisca la regione codificante, si pensa altresì che un frazione importante di queste mutazioni ricada in regioni ad oggi non indagabili con la diagnostica di routine (ad esempio negli introni o nelle regioni regolatorie intergeniche). Per quanto riguarda gli aspetti della patologia genica in riguardo alla diagnosi prenatale vanno dunque precisati i seguenti aspetti:

1. il capitolo della patologia genica è vastissimo e include molte patologia ancora poco conosciute o non ancora geneticamente caratterizzate.

2. coi test oggi a disposizione è possibile indagare un solo gene o un gruppo di geni per volta. Dunque, in assenza di familiarità per una patologia genica in particolare, il test molecolare prenatale non è indicato.

3. i pannelli oggi offerti per l'esclusione, nel feto o nei genitori, di alcune mutazioni comuni delle più frequenti malattie genetiche possono ridurre il rischio riproduttivo per quelle patologie, ma complessivamente incidono solo per una piccolissima parte sul rischio riproduttivo totale della coppia.

Resta dunque valido il valore empirico che già da anni si attribuisce ad ogni coppia della popolazione generale di concepire un figlio affetto da una qualunque patologia alla nascita, che è pari al 3% ad ogni gravidanza.